作者丨博雯
编辑丨海腰
题图丨Midjourney
4月24日，Xaira Therapeutics完成超10亿美元种子轮融资，由美国顶级生命科学投资机构ARCH Venture Partners领投，出资超过2亿。
而成立刚满一年的Xaira，内部更是大牌云集。
CEO为号称生物产业科技起点的基因泰克公司的首席科学官，斯坦福大学前校长Marc Tessier-Lavigne。
联合创始人是华盛顿大学的人工设计蛋白领域先驱David Baker，他和他的蛋白质设计研究所也将为Xaira提供大部分核心技术。
此外，董事会成员也是无比高调：FDA前负责人、诺贝尔化学奖获得者、强生前CEO……覆盖学术、监管、工业界等多个层面。
从投资人到创始人，再到管理团队，这家生物科技公司一时间风头无两。
史上最大赌注
2023年5月，Xaira Therapeutics由生物技术领域最大的投资机构之一ARCH Venture Partners和Foresite Labs联合孵化，旨在利用AI重塑药物研发，寻找治疗疾病的新药。
Xaira在1年之后获得的天价融资，则主要来自于ARCH Venture Partners、F-Prime Capital、NEA、红杉资本、Lux Capital、Lightspeed Venture Partners、Menlo Ventures、Two Sigma Ventures和SV Angel。
10亿美元中，有超过2亿美元来自ARCH Venture Partners。
这笔投资既是ARCH历史上对一家新公司的最大赌注，也是ARCH创始人Bob Nelsen37年职业生涯以来，投注的最大一笔金额。
这位生物技术的知名投资人在近期接受外媒采访时表示，AI的变化比所有人想象得都快，因此，他希望AI能改变整个药物发现和开发行业。
而要做成一家颠覆和改变行业的公司，就肯定不能在金钱上小气。
事实上，作为Xaira的创始人之一，ARCH也为这家公司设置了一些相对宽松的目标，以确保公司能够尽可能地拿到资金支持。
在耀眼的创始人和投资人之外，管理团队的明星阵容同样也是Xaira能引发如此大热度的原因之一。
目前，Xaira团队的总部位于旧金山湾区，共拥有约50名员工。
CEO拉维尼（Marc Tessier-Lavigne）曾任基因泰克首席科学官，他拉来了老东家的几位好友，组成了Xaira新团队的董事会。
比如曾经领导基因泰克大分子药物发现的Arvind Rajpal博士、任职于基因泰克超过13年，目前是Xaira的副总裁的Don Kirkpatrick，还有2022年诺贝尔化学奖得主、斯坦福大学的化学教授Carolyn Bertozzi等等。
像AI绘画一样，按需设计生物分子
而除去管理团队的争议，围绕Xaira的更关键的问题，则是公司在研发方面的布局和临床进展。
从公开信息来看，Xaira当前主要基于联合创始人，华盛顿大学的蛋白质计算机设计大牛，贝克（David Baker）教授的成果展开研究。
2021年8月，贝克研究团队在Science上发表了能够预测蛋白结构和蛋白相互作用的模型，RoseTTAfold，效果接近于2020年的AlphaFold 2。
AI时代之前，科学家们要通过组合许多已知蛋白质的功能性结构，经过大量重复试验来筛选符合条件的蛋白分子。而RoseTTAfold还是AlphaFold 2这样的AI模型，则可以直接通过随机建立氨基酸序列，经由AI优化，直至模型中的神经网络显示其可能折叠成一特定的结构。
能预测蛋白结构，也就能够构建特定结构的蛋白。
在生物制药领域，绝大多数药物都是结合人体的某个蛋白起作用的。所以，生成针对特定蛋白的药物分子，自然就有明显的医药研发应用场景。
可以说，AI对于药物发现的效率、便利性、成功率都有着显而易见的提升。
不过，RoseTTAfold还是AlphaFold 2等AI模型还是多用于设计小型蛋白质，能纯化出具功能性蛋白质的概率也不高。
而在那一年，AI界的图像生成领域正在进行井喷式的成果爆发。Stable Diffusion、DALL-E、Midjourney等等AI模型，在文字生成图像上展现出了惊人的效果。
这些模型无一例外都为去噪扩散概率模型（DDPMs），其中扩散模型（Guided Diffusion）是2012年出现的一项基于类别引导的技术。
在生成图像时，这些模型会先通过扩散模型对当前生成的图像进行反复“去噪”（也就是减少图像生产中的干扰部分），使其越来越清晰准确。然后再依据文本提示对清晰后的图像进行评估，为下次迭代提供方向，最后就能使得生成图像和文本提示的匹配度越来越高，图像的精细度也逐渐增加。
这种技术思路给了贝克团队新的灵感。
贝克团队将神经网络模型融入了蛋白设计中，基于之前的RoseTTAfold，推出了新的RFdiffusion模型，研究成果在2023年7月发布于Nature。
在生成全新蛋白质时，RFdiffusion一开始会产生许多“噪音”（许多随机氨基酸分类），所生成的蛋白与原起始的蛋白结构相异，然后再通过渐进式的“去噪”过程，便产生类似于真实但全新的蛋白质。
也就是说，基于RFdiffusion模型，在蛋白质设计中只需测试少量分子，同时还能设计出针对某个靶点蛋白的结合蛋白，即“按需设计生物分子”。
论文中给出了几个具体的例子，研究人员采用RFdiffusion设计了一个与流感病毒血凝素结合的蛋白，设计预测和最后用电镜解析出来的结构高度吻合；还制造出了与癌症、自身免疫疾病和其他病症有关的蛋白质强烈结合的蛋白质，能够与难以靶向的免疫信号分子，肿瘤坏死因子受体相结合。
图示：使用扩散模型，通过“去噪”过程所设计的蛋白质
就在今年3月，贝克团队又发布了最新进展，他们对RFdiffusion模型进行微调，使其能够按照更精确的要求（如结合位置）生成抗体。
因此，基于贝克团队的研究方向，当前Xaira主要面向抗体药物开发。
不过，当前基于扩散模型的AI蛋白设计系统只接受现有蛋白质数据集的训练，因此也倾向于类似结构的蛋白质，而无法制造出与天然蛋白质有巨大差异的蛋白质，这就使得其在具体成药时具有一定的局限。
所以，贝克团队正在探索，是否可以像Midjourney等图像生成工具的prompt一样，也能用通俗易懂的语言文本描述来设计蛋白质。
这或许也是Xaira公司未来一段时间的研究方向之一。
现在，贝克实验室的几位科学家现在已经全职加入了Xaira。
此外，Xaira也从基因测序巨头Illumina、生物技术初创公司Interline Therapeutics中引进了专业人员和技术，希望能够从细胞内蛋白质组成，结构和其独特活动模式的整体水平探索蛋白质组学，更好地寻找新的药物靶点。
AI制药还是风口吗？
这一次，Xaira喜获10亿美元融资受到万众瞩目，AI制药领域也因此再次获得了不少关注。
事实上，利用AI技术进行药物研发，本就是当前医疗领域的热门赛道之一。
自2015年起，晶泰科技、亿药科技、星药科技、望石智慧、燧坤制药等一众AI制药初创企业就纷纷涌现。
传统药企也通过股权投资、战略合作、引进AI新药研发平台等方式入局，如药明康德通过投资了多家AI赋能药物研发的公司，恒瑞医药与AI新药设计平台的Iktos公司达成合作等等。
甚至连百度、阿里巴巴、华为、字节跳动等互联网大厂，也都合作或自研打造了AI药物研发平台。
当时的一个普遍论断是，药物研发领域流传的“双十定律”，即从新药研发开始到最终获批上市需要平均耗时十年，投入成本约十亿美元，将因AI的加入而被打破。
据AI咨询机构Deep Pharma Intelligence统计，截至2023年3月末，全球AI制药企业的投资总额已达到593亿美元。
但事实上，更早入局的一并AI制药领头羊却并非一帆风顺。
在Xaira喜获10亿美元融资的当天，另一家老牌AI制药公司却宣布裁员。
成立于2013年的BenevolentAI，在新冠流行之初，仅用两天时间就发现了COVID-19的候选药物，经过临床试验后获得FDA的紧急使用授权，一时间斩获多家跨国企业的合作项目。
但由于此后的临床药物实验并不顺利，BenevolentAI的盈利状况受到影响。本周二，官方宣布将裁员约30%，并关闭其美国办事处。
无独有偶，2014年，老牌日本MNC住友制药与英国AI药物研发公司Exscientia达成合作，但由于临床Ⅰ期的研究并未达到预期标准，药物研究已于2022年停止。
Exscientia自己旗下的的两款用于治疗阿兹海默症和晚期实体瘤的药物也遭遇问题，进展杳无音信。
Xaira现在的掌舵人拉维尼之前深度参与的初创公司Denali，聚焦中枢神经系统疾病药物研发，也曾创下5亿美元融资的记录，现在也在多个临床试验里受挫。
事实上，从2022年开始，海内外的AI制药版块融资就已经开始降温，不仅项目数大幅下降，融资也以A轮以下的项目为主。
由于支撑AI制药的平台和管线所需的资金规模太大，很多相关企业都在近几年转向了SaaS平台或CEO（合同研究组织，一种专业要求极高的外包服务）服务。
显然，Xaira将是一家往平台方向发展的生物科技公司。那么，AI的加入到底能为抗体生成筛选带来多大的提升，就成了公司未来发展的关键点。
学界有人指出，贝克团队的RFdiffusion模型还不够好，论文中生成的抗体在针对细菌和病毒方面表现较好，但仅有1%达到了预期效果，中等亲和力也难以成药。
不过，当前Xaira的公开发言表示，公司已经建立了更加全面的工业化干湿实验平台，会用传统的抗体工程方法来改进AI创造的东西，RFdiffusion模型的效果也一定会更好。
现在看来，10亿美元的融资，不论是对于团队本身，还是整个AI制药市场，都是一种鼓舞。
但未来究竟如何，还尚未可知。
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