来源丨创业邦（ID：Ichuangyebang）
作者丨刘杨楠
编辑丨海腰
图源丨百利天恒官网
2月8日，全球首个进入临床的四抗药物GNC-038诞生。开发这款药物的，正是双抗ADC领域“黑马”百利天恒。
2024年，百利天恒可谓风光无限，其股价涨幅超38%，营收涨幅更是超900%；62岁的掌舵人朱义身价随之增长超500亿元，成为2024年科创板首富。
朱义是谁？
1963年，朱义生于四川南充，本科毕业于四川大学无线电系，硕士毕业于复旦大学生物系，博士回到四川大学读企业金融。毕业后，朱义当过教师，做过医药代理，也搞过房地产，赚了第一桶金。
1996年，朱义创办百利医药（百利天恒前身），一干就是快三十年。
前十五年，他靠化药和中成药在国内仿制药市场画出一块自留地；后十五年，他瞄准国际抗癌药领域的“硬骨头”双抗ADC药物，在最难的领域，用最短的时间，做出最好的成绩，并得到国际巨头真金白银的认可，在中国创新药“寒冬”的论调中，上演了一出年度“爽剧”。
而撬动这一切的支点，就是百利天恒开发的双抗ADC药物BL-B01D1。2023年12月，百利天恒与跨国制药巨头百时美施贵宝（以下简称BMS）达成潜在交易总额84亿美元的合作订单，创下ADC药物领域最高交付记录。
2025年1月21日，百利天恒正式启动港股IPO。BL-B01D1即将为百利天恒撬动更广泛的资本效应。
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BMS雪中送炭
2023年12月，原本默默无闻的百利天恒，凭借一笔不寻常的BD合作，在全球创新药领域一战成名。
百利天恒与百时美施贵宝（简称BMS）达成了共同开发、共同商业化BL-B01D1的全球战略许可及合作协议。
区别于传统的直接授权（Liscense-out）和“老大哥”恒瑞医药开创的“New-co”模式，百利天恒采用了更罕见的“Co-Co”模式，真正和跨国制药巨头平起平坐。
按照协议，百利天恒独家负责BL-B01D1在中国大陆的开发、商业化和生产，BMS将负责BL-B01D1在全球其他地区的独家许可。此次合作潜在总交易额最高达84亿美元，折合人民币超过600亿元，创下ADC药物交付金额的历史记录。
2024年3月11日，百利天恒收到百时美施贵宝约57亿元的首付款，为公司2024年前三季度贡献了94.2%的营收。
对百利天恒而言，这笔首付款可谓雪中送炭。受创新药研发投入增加，以及仿制药业务收入逐年减少的影响，百利天恒已连亏三年。
招股书显示，公司的研发投入逐年增加。2021-2023年，百利天恒研发费用分别为2.78亿元、3.75亿元、7.46亿元，主要用于核心双抗和双抗ADC产品的临床中后期研究。同时，受带量采购政策影响，原本的仿制药业务也无法持续输血。2021-2023年，百利天恒累计亏损约11.7亿元。
更让朱义焦虑的是，公司现金流一度濒临断裂。2020年，公司现金及现金等价物仅剩4521万元。朱义后来透露：“2017年，百利天恒拿到奥博资本一笔2.5亿元的投资，这笔钱放在账上3年都没有使用；2020年，BL-B01D1上临床后，这笔钱在一年内就花完了。”
BMS这笔首付款总算把百利天恒从悬崖边拉回了安全地带。百利天恒在2024年业绩预告中表示，预计2024年度将实现扭亏为盈，实现归母净利润36亿元。
不过，今天的百利天恒仍要居安思危。
招股书显示，截至2024年9月30日，百利天恒现金及现金等价物约50亿元。这个数字并不富裕。做一个粗略对比，前不久同样赴港二次上市的“老大哥”恒瑞医药账面还躺着两百多亿元现金，更不用提辉瑞、BMS等国际巨头。
朱义很清楚资本储备的重要性。
近期接受采访时，有媒体问到：“国内制药企业要成为一家跨国药企，除了全球研发、运营、商业化、供应等一体化能力，还需补齐什么？”
朱义说：“很多本土Pharma具备‘capability’，但没有‘capacity’，而后者亟需资本助力，目前国内资本市场支持力度不够，去海外资本市场获资本支持又受到限制，在全球获得资本的路径比较迟缓。”
于是，2025年1月21日，百利天恒正式开启港股IPO。而双抗ADC药物“黑马”BL-B01D1，就是百利天恒此次赴港上市撬动投资者想象力的关键筹码。
招股书提到，BL-B01D1是全球首创也是唯一进入临床阶段的靶向EGFR×HER3的双抗ADC。这也是BMS愿意为之给出84亿美元历史高价的原因。
BL-B01D1的含金量
作为老牌仿制药企业，百利天恒布局创新药的动作在今天看来还很冒险。
2010年，国家卫生部七部门联合印发《医疗机构药品集中采购工作规范》，提出实行以政府主导、以省（区、市）为单位的医疗机构网上药品集中采购工作。
彼时，百利天恒已通过收购老牌国有制药企业蜀乐药业，在国内建立起完善的研产销体系，净现金流最高达上亿元。
但朱义敏锐捕捉到，这项新政策会削薄仿制药的利润，便决定带领公司入局创新药。问题在于做什么药？
2010年前后，中国创新药研发的热门靶向以EGFR、HER2、VEGF等传统肿瘤靶点为主，多数企业选择me-too或fast-follow策略，但导致靶点重复和适应症重叠的现象比较突出。
但朱义另辟蹊径，准备跳过从me-too到me-better、me-best、BIC、FIC的“渐进”路线，直接一步到位，攻克研发难度位于创新药金字塔顶端的FIC药物，且选择已经坐了多年冷板凳的双抗ADC药物为研发对象。
很少有人做双抗ADC不是因为不好，而是因为太难。
ADC（Antibody-Drug Conjugates）药物是一种抗癌药物。通俗来看，传统的抗癌药物治疗过程是“无差别攻击”，杀死癌细胞的同时也会杀死健康细胞；而ADC药物胜在“指哪打哪”，可针对特定癌细胞精准出击，因此也被称为“靶向化疗”或“生物导弹”。
ADC药物还根据靶向的靶点数目分为单抗、双抗、多抗多种分类。抗体数目越多，疗效越广泛，但研发难度也更高。早期ADC药物（如Mylotarg）在临床试验中出现了严重的副作用，导致其在2010年被撤市。
但朱义坚定认为，百利天恒要做ADC。原因很简单，从原理上说，ADC对癌细胞杀伤力更强，抗癌效果更好。
“那个时候选择布局ADC项目，我们的策略不是基于赛道火不火，而是从科学和肿瘤生物学的底层逻辑出发，我们发现免疫治疗药物杀伤力还不够，比如PD-1单药治疗时ORR并不高。这类药物只是让受到抑制的免疫功能恢复正常，从而具有一定的抗肿瘤效应，而不是把免疫系统激发到更高的攻击状态。”朱义曾表示。
更冒险的是，朱义直接从双抗ADC做起，并选择攻克EGFR、HER3两个靶点，这让研发工作难上加难。
首先在公司内部遇到了阻力，一众科学家们认为单抗ADC毒性问题都没有解决，为什么要做双抗？更不用说HER3靶点一度被认为是最难啃的骨头，数十年来，诺华、罗氏等国际巨头均跃跃欲试，但都在HER3上跌了跟头。
但朱义依然决定要从零开始，从靶点发现，靶点确认，抗体发现，药理药效研究，到整个ADC偶联工艺开发全部自己做。
2023年6月，百利天恒在ASCO会上汇报BL-B01D1的首个人体临床I期研究数据。BL-B01D1是一款可同时靶向EGFR和HER3的双抗ADC药物。结果显示，在可进行疗效评估的139例患者中，中位随访4.1个月时，整体ORR（Objective Response Rate，客观缓解率）为45.3%，其中EGFR突变型NSCLC的ORR达到63.2%、EGFR野生型NSCLC患者的ORR为44.9%、NPC患者的为53.6%。
数据一出，百利天恒一鸣惊人，营收TOP10的跨国药企中，曾有8家向百利天恒伸出橄榄枝。
BL-B01D1在这么快的时间内做出成绩，和朱义的战略选择有很大关系。
海内海外双循环
百利天恒的创新药研发几乎和出海布局同时进行。和新药研发一样，百利天恒出海的步子也相对“激进”。
今天的时代语境下，所谓“出海”，早已不再是单薄的贸易链接，而要真正扎根本土，从技术、产品、组织、文化、商业模式等方面全面融入当地商业生态。
在这一点上，朱义思路也颇为超前。早在2014年，百利天恒就在北美建立全资子公司西雅图免疫 （Systimmune）。
很长一段时间内，对于有出海计划的中国创新药企业而言，在海外建立子公司是常见策略，但部分企业基于成本或战略考量，倾向于将子公司职能聚焦于合规或BD需求，而非重点布局本地研发。
但朱义到美国调研后发现，真正的创新总是稀缺的，无论是哪个行业或领域。即使在美国，大部分创新也属于“微创新”。因此，百利天恒一开始就将Systimmune定位为美国研发中心，要做0-1的创新。
为此，朱义曾亲自到美国招人。
2014年前后，正值美国生物医药的寒冬，安进、BMS、辉瑞等跨国巨头均大幅裁员，市场上突然多出几千名科学家的建立，朱义将珍珠一粒粒收集，用半年时间找齐了掌握抗体发现、抗体工程、评估等核心技术的科学家。朱义一度感慨：“要不是（美国）生物医药行业寒冬我招不到人。”
此后，Systimmune聚焦肿瘤类药物研发，逐步建立起针对单克隆抗体、双特异性抗体、多特异性抗体、ADC和融合蛋白等的技术平台。
同时，百利天恒在国内成立多特生物，作为国内研发中心，和西雅图免疫形成呼应。西雅图免疫创新能力强，主要负责“0”到“1”，做前端创新；国内则完成“1”到“N”的部分，因为国内研发效率高。西雅图团队将早期研发数据反馈给国内团队，用于后续的临床前和临床研究。国内团队在后续研发过程中积累的临床测试数据，又反馈给西雅图团队，用于进一步的技术迭代和创新。
就在2月8日，百利天恒又传出好消息。其开发的四特异性结构的“靶向免疫”抗体药物GNC-038，成为全球首个进入临床的四抗药物。
朱义的“铁手腕”
就像SpaceX、特斯拉离不开马斯克，恒瑞医药离不开孙飘扬一样，今天的百利天恒同样离不开朱义。
朱义曾从自己教育背景出发，解释过自己执着做ADC药物的决策逻辑：
“百利天恒做ADC和我的教育背景有很大关系，我本科学的是无线电，硕士学的是生物物理，博士读的是金融。学金融告诉我挣钱很重要，我觉得肿瘤领域肯定能够挣大钱；硕士学生物物理，让我对肿瘤生物学有了很好的理解，包括对抗体类的药物、蛋白质有了很好的理解。
无线电物理专业有一个课程是做雷达，怎么引导导弹进行攻击，其中很重要的就是核导弹。当时做药物研发，肿瘤是一个类器官的组织，所以对它的攻击，要进行大规模杀伤，就像核导弹一样。核导弹基本上由三部分组成，一部分叫靶向器，一部分叫效应器，中间有个连器和释放器，其实ADC就是这样一类‘武器’，攻击的目标就是肿瘤。
所以从攻击肿瘤这种类组织进行大规模杀伤的角度看，ADC是最好的一类武器。效应器可以是毒素，也可以是现在的核药，也可以是其他的效应器，比如T细胞。
人类进化的亿万年间，已经在人体上进化出了能够很好地靶向很多组织细胞表面靶点的靶向器一一抗体，包括靶向肿瘤细胞表面的靶点，关键在于我们如何高效利用。所以发展这类型的药物，其实是基于这些背后的底层逻辑。”
不过，尽管有充分的理论论证过程，但真正的药物研发往往带有一定“玄学”色彩，“10年花费10亿美元”的“双十定律”在全球药企头顶笼罩多年，大把专家、大笔资金投入数年，最终换来一场空的失败故事屡见不鲜。
百利天恒用十年时间交出了BL-B01D1这份答卷，难免有运气成分，但伟大无法被计划，真正的成功往往充满偶然。
朱义或许就是百利天恒各个决策背后最大的偶然因素。朱义身上有一股“狠劲”，要么不做，要做就一步到位，并且每一步都有明确指向。
这一点在2017年接触奥博资本时就有体现。
奥博资本是美国生物医药领域最大的风投机构，朱义希望借助奥博的号召力，帮百利天恒在美国打开影响力。“我们当时在美国招科学家面临比较尴尬的情况，每一个科学家看到我们是来自中国的企业，都会问我们到底是要做仿制药还是做创新药？但自从奥博资本进来后，就没有这个问题了。有奥博在，科学家也会觉得资金上没有问题。”
即使面对BMS这样强势的国际巨头，朱义也不怯场。
在和BMS谈判前，朱义就定下一条原则，不接受“地板价”“扫货价”，要按照正常的国际行业惯例来谈，交易量几何模式参照日本药企第一三共和阿斯利康的合作，合作双方共同开发、共同商业化——中国药企和国际巨头的谈判还没有这样的合作先例，朱义请来的律师一度不敢在谈判桌上提出这个并不逾矩的诉求。
毕竟天平两端力量过于悬殊，一方是从仿制药转型而来、尚且初出茅庐的创新药“新秀”，一方是营收达到全球TOP10的跨国制药巨头，谁来掌握话语权似乎显而易见。
但朱义不退让。他让律师当翻译，自己坐上了谈判桌，并用BL-B01D1的临床数据作为最后的筹码。正式签约前，百利天恒向BMS展示了800多名患者的数据，这是ADC历史交易中单个项目所提供的最大数据集，最终让BMS接受了共同开发、共同商业化的条件。
朱义更大的野心在于，让中国的FIC创新药能坐上全球创新药研发的牌桌。
相比84亿美元的交付金额，朱义更希望得到BMS的研发和商业化经验，和BMS利益共享、风险共担，最终让百利天恒成长为BMS一样的跨国制药巨头。
不过，所有的野心与期望，都落在仍在三期临床测试阶段的BL-B01D1和即将进入临床测试的GNC-038身上。BL-B01D1最终能否顺利上市，以及实际的上市表现都牵连着百利天恒之后的生命线。这场创新药“爽剧”能否有完美结局，还需要由市场决定。
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