文｜吴妮 张羽岐
编辑｜尹莉娜
制图｜张羽岐
“一针就不饿了，满满的饱腹感”
“用完一支，掉了5斤”
“比利拉鲁肽效果好”……
2021年7月起，社交平台如小红书等开始出现关于“减肥针”的分享贴，且声浪越来越高。
这款新晋“减肥神药”，是原本被用于糖尿病患者的降糖药——长效GLP-1受体激动剂司美格鲁肽，同样“走红”的还有同一厂商诺和诺德研发的上一代GLP-1类降糖药利拉鲁肽。
GLP-1受体激动剂可有效降低血糖，“主战场”在糖尿病治疗领域，目前获CDE批准的适应证仅有糖尿病一项。利拉鲁肽2011年在国内获批，2017年7月进入医保。司美格鲁肽2021年4月在中国上市，12月被纳入医保，近半年的时间，在中国的销售额就达到4600万美元。
GLP-1类药被热议的“减重”适应证，在临床研究中被多次证实起到减重效果，现已在美国和欧盟广泛地用于体重控制。但值得注意的是，其尚未获得CDE批准，国内用GLP-1受体激动剂治疗肥胖仍属于超适应证用药。
为了在国内拓展这一适应证，华东医药、爱美客子公司北京诺博特生物、江苏万邦生化医药集团、北京亦庄国际蛋白药物技术有限公司四家药企在研发利拉鲁肽仿制药，皆开展了减重适应证的临床研究。
华东医药进展最快，其利拉鲁肽注射液（肥胖或超重适应证）的上市许可申请已于7月12日获得受理，有望于2022年底前获批上市。
有业内人士预计，减重适应证获批后，利拉鲁肽有望成为华东医药继阿卡波糖、百令胶囊之后的第三款20亿级别大品种。
01
“降糖药”，为什么能减肥？
检索小红书等社交平台，GLP-1类药物“减肥功效”凸显。
GLP-1又称为胰高血糖素样肽-1，是一种主要由肠道L细胞所产生的激素，属于一种肠促胰岛素，GLP-1的特殊生理作用有助于糖尿病治疗。
上世纪90年代，科学家们发现GLP-1能够促进胰岛素分泌，而后又在墨西哥巨蜥蜴的唾液中分离到一种与GLP-1同源性达53%的肠促胰岛素类似物Exendin-4，也就说后来常说的艾塞那肽。
北京朝阳糖尿病医院院长王执礼，对GLP-1的作用有着深入的研究。
1995年，王执礼在博士论文中，对内源性胰高糖素样多肽（GLP-1）对胰岛B细胞分泌胰岛素调控作用，做了深度论述。论文发表于世界著名医学杂志《临床研究杂志》(J. Clin. Invest. The American Society for Clinical Investigation, Inc. Volume 95, January 1995)，该杂志还为此在首页发表编者按(editorial)(J. Clin. Invest. The American Society for Clinical Investigation, Inc. Volume 95, January 1995)，称之为“糖尿病研究的新进展”。王执礼是第十一、十二届全国政协委员，中国医学基金会糖尿病专业委员会主任委员，英国皇家研究生医学院医学哲学博士，曾任英国帝国理工医学院高级研究员、客座教授。
王执礼是在英国皇家研究生医学院代谢医学系（后合并到英国帝国理工医学院代谢医学系）工作期间，通过实验室研究，发现GLP-1的前述作用的，它能显著降低餐后高血糖状态。
在生理状态下，同等剂量的口服葡萄糖可较静脉输注葡萄糖引发更多的胰岛素释放，这表明有内源性物质可在人体进食葡萄糖后促进胰岛β细胞分泌胰岛素，这种呈葡萄糖依赖方式促进胰岛素释放的物质是小肠内分泌细胞产生的一类多肽激素，内分泌学界将其命名为肠促胰岛激素。
人体内发挥主要生理作用的肠促胰岛激素包括胰高血糖素样肽1(GLP-1)，在它们作用下分泌的胰岛素占餐后总分泌量的很大部分。这种肠促胰岛激素可与胰岛β细胞和多种其它细胞表面的特异性受体结合，发挥降糖作用。
“一般情况下胰岛(Pancreatic Islets)在原代培养(Primary Culture)中2-3天后结构就会逐渐“模糊”，直至进入崩解状态，但加入GLP-1后，胰岛存活期延长，结构稳定且功能存在，在一定程度上保护了胰岛结构。”
当时只是在实验室中发现，后来的20多年的时间里，在这个原理基础上，很多公司研制了多个应用于糖尿病临床治疗的药物，为全球很多2型糖尿病患者所用。
无论是过去还是现在，各种类型的胰岛素依旧是治疗糖尿病的最重要药物之一，但有了GLP-1类药物之后，联合用药的效果更显优势。与以往双胍类、SGLT-2类等药物不同的是，GLP-1减重效果更明显。
王执礼提到，其原理在于，GLP-1使用后有明显饱腹感，延迟胃排空时间，使摄入量减少，有较明显的减轻体重作用，但疗效因人而异，像比较瘦的人、胃下垂、胃动力不足、胃溃疡患者等未必适用。任何药物都有正性、负性作用，使用GLP-1也需遵照“循证医学、精准医疗”用药原则。
除此以外，老人或一些易低血糖的糖尿病患者，在使用降糖药物，尤其是使用促泌剂时，较易发生低血糖。GLP-1的优势在于低血糖情况下，GLP-1与β细胞表面的特异性受体结合，仅引发钙离子的少量内流和胰岛素的微量释放，血糖不再进一步降低或小幅度降低，可减少低血糖风险。
除了用于治疗糖尿病，GLP-1类药物减肥效果也是“立竿见影”。
在国外已应用于临床场景中，尽管这一适应证尚未在国内获批，但国内联合用药的“减重浪潮”已经在国内刮起。
02
“肥胖走得快
卷土重来也快”
早在2014年和2015年，诺和诺德的利拉鲁肽（GLP-1受体激动剂之一，商品名Saxenda®）就被FDA、EMA（欧洲药品管理局）批准了肥胖或超重适应证。2021年6月，司美格鲁肽也被FDA批准用于减重。
一些实验数据显示，在诺和诺德利拉鲁肽的Ⅲ期临床试验中，患者坚持使用利拉鲁肽56周之后，约有62%的肥胖患者体重下降5%，34%的患者体重下降幅度达到10%。
而另一项以328人为案例的真实世界研究则显示，经过 6个月治疗，使用者体重降幅达8.47%，77.73%的患者体重下降≥5%，34.06%患者体重下降>10%。
此前，4月28日，礼来公布替西帕肽（Tirzepatide）III期临床结果。在72周注射之后，替西帕肽治疗的亚组（接受最高剂量）平均体重降低22.5%（约24公斤），63%的受试者体重降低至少20%。
效果显而易见。
但是，个体的差异化下，并非每个人都能用GLP-1系列药物减肥。
领路资本联合创始人龚默直言，现阶段，很多人喜欢将其用于减肥，相较于市面上其他减肥产品（详见《财健道》文章打破禁药宿命，减肥药的黄金时代来了？），尽管GLP-1系列药物有恶心、呕吐等副反应，但总它的作用机理、原理确实效果不错，副作用在调整剂量之下也会减轻，成为不少肥胖、超重患者的期待的“良药”。
但是GLP-1系列药物的减肥原理决定了它与控制饮食关系密切，用药后的确可以减重10%-15%，但停药后，若不注意饮食，肥胖走得快，来的也快。
据市场观察者言，像诺和诺德的司美格鲁肽，在实体综合医院、互联网医院、京东、购物平台均有销售，除此以外，有证劵分析师认为，司美格鲁肽药物作用的“减肥之风“使其同时具备了医药与医美属性，或能在医美机构销售，当然这一切的前提需要具备合法的处方权。
《处方管理办法》规定，医师应当根据医疗、预防、保健需要，按照诊疗规范、药品说明书中的药品适应证、药理作用、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等开具处方。
在王执礼看来，医生在给患者用药时一定要根据患者具体病情制定科学、精准的个体化治疗。
“任何药物都有适应证、副作用和禁忌症，医生一定要根据患者病情做出准确判断并制定个体化具体用药方案，否则就是对病人的不负责任和专业水平低的表现。”王执礼在接受《财健道》采访时直言。
在龚默看来，相较于减肥，或许对于2型糖尿病的意义更大，GLP-1药物原本就是人源多肽类药物，主要的成分结构其实也是来源于人体，我认为在糖尿病的这个方面GLP-1是个好药，它对心血管有保护作用，而且它是一个反馈型药物，也避免了传统胰岛素的问题。
近年来，中国糖尿病患病人数逐年增加，其中2021年中国糖尿病患病人数约为136.8百万人，同比增长2.8%。
随之快速增长的是糖尿病药物市场规模，2021年中国糖尿病药物市场规模约为746亿元，同比增长18%。根据Frost&Sullivan的预测，中国的降糖药市场将在2023年和2028年分别达到1184亿元和2131亿元。
其中，GLP-1类药在中国降糖药市场占比极低，仅为1%左右，全球GLP-1类药占到降糖药物市场的12%。以2020在糖尿病治疗市场分布来看，国内，GLP-1（利拉鲁肽、司美格鲁肽等）仍处于萌芽阶段（占比2.6%），明显少于国外，但使用者近两年来逐渐增多。
龚默认为，国内外仍有很大用药代差，未来应该还有很大市场空间。
03
跨国药企激烈交锋
本土药企内卷开始
面对极具吸引力的市场，药企蜂拥而入，引领GLP-1RA药物几经迭代。
自从2005年第一款GLP-1RA艾塞那肽上市以来，全球共获批上市11种GLP-1RA药物，其中在国内批准上市的药物包括贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽、利拉鲁肽、艾塞那肽微球、度拉糖肽、聚乙二醇洛塞鲁肽、司美格鲁肽。
迭代背后，是企业的你追我赶。特别是诺和诺德和礼来之间，交锋十分激烈。利拉鲁肽、司美格鲁肽等标杆性药物正是在这个过程中出世。
2009年，诺和诺德抛出利拉鲁肽注射剂，表现出优秀的降糖作用，先后获得EMA和FDA批准。作为短效剂型，利拉鲁肽注射剂半衰期短，需要每天注射一次。利拉鲁肽自上市之日起，就成为了最畅销的GLP-1受体激动剂之一，并持续至今。
为进行差异化竞争，礼来推出了一周给药一次的度拉糖肽。度拉糖肽于2014年获FDA批准用于治疗2型糖尿病，2019年开始力压利拉鲁肽，稳居销量榜首。
2017年，诺和诺德再度出击，也推出了长效剂型司美格鲁肽Wegovy，顶替利拉鲁肽成为诺和诺德的核心产品。根据诺和诺德2021年年报，其两款产品利拉鲁肽和司美格鲁肽在中国地区的销售额为17.92亿元，占整体GLP-1市场销售额的74%，由此估计国内GLP-1市场2021年达到24.21亿元。
2022年，礼来另辟蹊径，开发出GLP-1/GIP双靶点药物替西帕肽（Tirzepatide）。替西帕肽在头对头临床试验中，击败了司美格鲁肽。替西帕肽于5月13日获得美国FDA批准上市，每月治疗标价（4支）约为974美元，低于诺和诺德司美格鲁肽的价格（每月1349美元）。
一场好戏即将上演。
讲到这里，GLP-1药物领域都还是跨国药企的天下。
随着本土药企研发能力提升，利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽专利保护期的逼近，本土药企的竞赛也逐渐拉开帷幕。
利拉鲁肽和司美格鲁肽的核心专利到期时间为2024年和2026年。Insight数据库的信息显示，目前，国内已有17家开发利拉鲁肽的企业（包括原研），而开发肥胖适应证的有4家。华东医药已提交上市申请。国内申报司美格鲁肽类似药的企业至今已有 3 家，分别是联邦制药、九源基因和丽珠医药。
值得关注的是，全球市场上，司美格鲁肽已完成对利拉鲁肽的反超，利拉鲁肽仿制药的窗口期会不会比较短？
龚默认为，也许留给利拉鲁肽仿制药的窗口期不多了，但利拉鲁肽仿制药仍然有一定的成本优势，未来有可能和司美格鲁肽形成高低搭配的格局，有利于GLP-1药物的推广，这也是我们业内人士希望看到的，而不是大家互相卷死对方。
对原研药来说，想要谋求一定的市场份额，找到突破口很重要。
目前业内热议的两个研发重点是延长半衰期和研制口服药，提高患者依从性。
王执礼认为没有一个统一的研发方向，因为临床需求依病情而定，患者的病情不能一概而论。有的病人需要药物作用时间短，疗效快而强，有的病人需要药物作用时间长，用药方便疗效持久。因为半衰期长意味着药物作用时间长，但同时副作用发挥起来也长。如果是短效剂型，在产生副作用后立刻停药，能够缓解副作用。但长效剂型做不到这一点。他主张多种剂型齐头并进，满足不同适应证的治疗需求。
替西帕肽弯道超车司美格鲁肽之后，拓展多靶点也成为药企的重要发力点。
目前处于临床阶段的品种中，信达生物的IBI362、东阳光药的HEC88473、翰森制药的HS-20094等为双靶点药物。
“卷中之王”华东医药不仅布局了双靶点药物（SCO-094、DR10627、DR10628），还有一款同时靶向GLP-1R、GCGR和FGF21R的长效三靶点激动剂DR10624在海外获批临床。
并不是越卷越有利。
举个例子，多靶点药物如礼来的替西帕肽，它是多个分子合成的药物、生产难度很大。其制造成本和用药量高于司美格鲁肽，未来是否具有优势并不能确定，可能还要持续动态的看，龚默如是说。
在探讨国产GLP-1类药未来市场空间时，龚默更多地从药物成本角度出发，利拉鲁肽等GLP-1类药的成本相比传统糖尿病治疗药物更高，即使市场需求很大，但可能实际GLP-1类药物在糖尿病治疗领域占比仍不高。她很看好这款药的市场空间，但也认为企业后续可能要考虑的核心问题是如何降低成本，让更多的患者能够使用GLP-1类药物。
