编者按：本文来自微信公众号 中国企业家杂志（ID：iceo-com-cn），作者：谭丽平，编辑：张昊，创业邦经授权转载。
一进入到4月，传奇生物接连迎来两个好消息。
公司的CAR-T（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）产品——西达基奥仑赛先是月初在美国扩大了适应症，被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于复发或难治性多发性骨髓瘤患者的二线治疗。4月22日，欧盟委员会（EC）同样批准了这个适应症。
“这意味着可以通过这个药治疗获益的人群扩大了几倍。”传奇生物高级副总裁、大中华区总经理武术对《中国企业家》表示。
一般而言，肿瘤的临床治疗首选一线药物，在治疗效果难以维持或不佳后，依次才选用二线、三线药物替代治疗。传奇生物2022年初在美国获批第一个适应症时，要求患者必须接受过四种及以上的方案。这些都足够成为中国创新药行业的“年度事件”。在CAR-T这样一个竞争激烈、大公司环伺的赛道里，能同时在美国和欧盟获批，对于当下有些低迷的创新药行业，有着极大的刺激作用。
而如果将时间拨回10年前，很少会有人相信，它能走到今天——当年的传奇生物，只是一个不足10人的研发团队，挤在母公司一间不到80平方米的办公室里，最初甚至没有三甲医院敢承接他们的临床试验项目。
不到10年的时间，传奇生物成了跨国药企，2020年在美国纳斯达克上市；2022年首款自研产品相继在美、欧、日获批上市，是中国首个成功“出海”的原创CAR-T产品，直至当下产品推进到了二线治疗。
对于大多数中国创新药公司来说，传奇生物的成长路径并不典型，每一步都是在踏入新的“无人区”，全新的技术平台、陌生的海外准入制度……它“错过”了前几年国内扎堆研发抗癌药所带来的资本红利，却给自己赢得了一个真正的海外舞台。
01差异化的开发策略
在包括武术在内的多位公司管理者看来，西达基奥仑赛是基于“一个未被满足的临床需求”做了“一件创造性的事”。
CAR-T免疫细胞疗法，对于当下的社会不算陌生。凭借“一针见效”的神奇疗效，以及动辄百万元的高昂费用，这类“抗癌神药”在过去两年备受关注。
它的作用机制是从患者身上提取出自身的T细胞，经过基因工程手段在体外改造后，生成了嵌合抗原受体（CAR）的特殊细胞。回输到患者体内后，这些CAR会让T细胞能够识别癌细胞表面的抗原，并激活T细胞杀死这些癌细胞的能力。相比于传统的治疗手段，CAR-T疗法更高效、快速和精准。
现在这个领域很“热闹”，但在十多年前，这几乎是一片尚未被国内药企涉足的“无人区”。彼时，金斯瑞生物创始人章方良获悉了CAR-T免疫细胞疗法的最新进展，他预感这一前沿技术将有可能彻底改变人类对肿瘤等疑难疾病的治疗前景。当时的金斯瑞历经十年发展，已成为全球基因合成领域排名第一的CRO（医药研发外包）公司，如何拓宽企业业务发展方向正是他一直在思考的问题。
“为什么我们不能自己来做原创新药？”一个大胆的念头在他脑海中涌现。恰巧，另一位关键人物范晓虎于2014年7月加入金斯瑞，担任抗体蛋白工程部负责人，他从上世纪90年代末开始就开展慢病毒基因治疗的研究，在基因治疗和免疫治疗领域拥有丰富的学术背景。2014年底，金斯瑞集团成立了子公司传奇生物，确定以CAR-T疗法作为发展方向，组建了早期研发团队，开始了细胞治疗创新药物的研发。
武术那时在金斯瑞负责生物药研究事业部的管理工作，与当时的传奇生物团队有非常多业务交集。他们做了大量的调查和讨论，最终，决定以多发性骨髓瘤这个号称“不可治愈”的血液肿瘤作为适应症来进行产品开发。
这些如今看起来“稀松平常”的事情，其实每一步都需要极大勇气。2015年初，学术界很多专家怀疑CAR-T技术只适用于一些靶点，用来治疗白血病或者淋巴瘤，但在其他的疾病和靶点上很可能没有作用。
此外，传奇生物选择的适应症多发性骨髓瘤，当时至少有十多种潜在靶标，BCMA并不突出。团队做了大量的研究和论证，最终选择当时非常冷门的BCMA靶点。
前期投入资源不多，他们将从金斯瑞借来的80平方米办公室一分为二，2/3当成办公室，1/3改造成分子实验室。在设备和其他事务上，也是尽量能“蹭”就“蹭”。
临床试验也没地方开展，国内的三甲医院根本不愿意接。直到范晓虎联系了母校西安交通大学第二附属医院和在此工作的老同学。2016年，传奇生物实现了第一例病人回输。
就是在这种极限的资源情况下，传奇生物愣是实现了突破性的研究成果。
2017年6月的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，传奇生物以一项亮眼的临床试验数据“一战成名”——35例复发或难治性多发性骨髓瘤患者，100%的总缓解率，当即吸引了多家跨国巨头的注意。
值得一提的是，同样参会的还有传奇生物现任CEO黄颖，他那时的身份还是华尔街的一名生物技术分析师。在会上，他首次注意到了传奇生物，但想要搜寻更多信息时，却发现“公司居然连官网都还没有”。
02借船出海
这场会议之后的6个月，传奇生物就牵手了药企巨头强生旗下的杨森公司，双方共同推进临床开发和商业化。这笔交易创下当时中国药企对外专利授权首付款最大金额与合作最优条件的纪录。
按照协议，在大中华地区，传奇生物与强生将以7:3的比例共同承担成本和分享收益；除此之外的全球其他地区，约定比例为5:5。强生方面向传奇生物支付3.5亿美元首付款及后续里程碑付款。
对于当时的传奇生物而言，“出海既是一个战略选择，又是一个不得不做的选择”。据武术介绍，因为大多数的生物制药产品的主要市场还是在商业保险体系完善的欧美国家。此外，当年CAR-T疗法这个新兴技术在国内被当作第三类医疗技术监管，不算创新药。如果要走新药申报，还有不少未知数。
传奇生物选择“借船出海”，而不是“造船出海”，这也是当时最稳妥、最具可行性的方案。对于大部分国内药企而言，不熟悉海外市场环境，对海外准入制度和上市监管政策缺乏了解，缺乏出海所需要的时间和资金成本，门槛极高。
黄颖在事后回忆道：“2017年传奇生物还是一个规模非常小的初创企业，只有不到20人的研发团队。虽然有比较强的早期研发能力，但中后期的临床开发能力、生产能力，开展全球注册的能力，以及国际市场商业推广的能力都很欠缺，面临非常多的挑战。”
当然，传奇生物的多位管理者都曾强调，初创企业出海最重要的还是产品自身的核心竞争力。
与巨头合作的好处显而易见，不仅为产品研发提供了急需的资金支持，也加速了国际化进程。2018年3月，西达基奥仑赛在中国拿到首个细胞治疗药物临床试验批件，同年5月在美国拿到IND（临床研究审批）许可。自2019年2月起，传奇生物先后获得中国CDE、美国FDA、欧洲EMA等权威机构的孤儿药资格认定、优先药物认定、突破性疗法等国际资质认可，为全球的商业化打开了通路。
直至2022年2月，传奇生物迎来了成立以来最重要的里程碑——西达基奥仑赛获得FDA批准上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者。这是首款获得FDA批准的中国原创CAR-T疗法，也是全球第二款获批上市的BCMA靶向CAR-T疗法。
同年，西达基奥仑赛相继在欧盟和日本获批上市。从牵手强生到产品成功出海用时4年，这被业内视为一个经典样本。
03继续练内功
新药开发是一个非常“烧钱”的赛道。10年的研发周期，至少10亿美元的研发投入，这是行业的“双十定律”。从某种程度上讲，传奇生物能走到这一步，与团队在资源配置逻辑上偏稳重有极大关系。
包括上文提到的选择“借船出海”，而不是“造船出海”。对于一个初创公司来说，如果是瞄着全球商业化的目标，那势必需要大笔且持续的资金支持。
2020年3月，传奇生物完成1.5亿美元的Pre-IPO轮融资。2020年6月，传奇生物在美国纳斯达克上市，募集资金4.87亿美元，并成为“中国CAR-T海外上市第一股”。上市之后，隔年5月，传奇生物继续融资，拿到高瓴资本投入的5亿美元，继续加厚“资金垫”。
在武术看来，充足的现金储备为公司发展提供了保障——近3年来，传奇生物的研发投入高达8.8亿美元。
黄颖说，“药企出海不是一个短期行为，从寻找合作伙伴开展全球临床试验，到进入注册阶段，然后到GMP生产等等，是一个长达数年的过程，需要耗费大量的资金，因此企业需要制定长期的融资计划，才能够满足新药开发这样一个周期长、风险高、投入大的需求。”
去年，随着西达基奥仑赛商业化，传奇生物开始规模性地产生业务收入。财报显示，2023年第四季度和全年的净贸易销售额分别约为1.59亿美元和5亿美元。
但CAR-T疗法的商业化依然复杂度很高。由于研发投入大、生产成本高、产能受限、适应症范围有限等因素，可及性受到很大制约。就比如外界最关心的价格，目前，我国国内已经上市的五款CAR-T产品售价在99万元~129万元/针之间，且不纳入国家医保。病人支付不起，CAR-T成了“天价”产品。
核心问题还是产能。对于已在海外上市且面临产品供不应求的情况，黄颖曾提及，“要想惠及更多的患者，首先就要提高产能，现在传奇生物和强生在厂房建设上的投入已超过了5亿美元。未来两三年内，产能方面的总投资额会达到甚至超过10亿美元，包括中国、美国和欧洲比利时的商业化生产基地，可达到10000份CAR-T产品的年总产能。”传奇生物合作伙伴强生预测，西达基奥仑赛今年的销售额会突破10亿美元。
由于自体CAR-T产品是个性化的治疗产品，无法实现规模化生产，由此难以通过扩大生产来显著降低成本。据武术介绍，产能主要由两个限制因素决定：一是需要符合监管要求的软硬件设施，二是关键物料的供应，主要是慢病毒载体的供应。
前者是由于CAR-T产品的生产有着严格的质量管理规范，比如允许同时开展生产不同病人的CAR-T批次是有限的，因此提高产能是缓慢逐步实现的过程。不过，他也表示，自2017年以来，国家在不断完善细胞治疗相关的法律法规，“这些法规指引的落地，对行业发展和产能规划有很大帮助”。
而为了解决慢病毒载体的供应，传奇生物和杨森决定在内部生产慢病毒载体，这也是个过程，需要不断优化生产工艺，提高产量和效率。
在武术看来，现阶段公司也一直在思考如何推进降本增效。目前，公司内部正在通过推进扩大适应症范围、流程工艺的优化和创新、探索未来商业化后的创新支付模式等路径来提高产品的可及性。
接下来，传奇生物还会继续“进攻”通用型CAR-T，从根本上解决自体CAR-T疗法工艺复杂、价格昂贵、无法进行大批量生产等难题。如果未来通用型CAR-T有产品面世，整个细胞治疗的推广和患者的接受程度都会有一个极大的提升。
此外，CAR-T疗法在肺癌、胃癌、肝癌等适应症上的研究也很有价值，这使得CAR-T的外延有望从血液肿瘤扩大到实体肿瘤。这些是更“神秘”的无人区，比之前的路径都要难得多。不过，那才是传奇生物创造下一个“传奇”的战场。
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